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二月 14, 2019

中枢性性早熟的治疗、原因及诊断

一、什么是中枢性性早熟

中枢性性早熟(central precarious puberty,CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动而导致女孩8岁前、男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。性早熟分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。

二、中枢性性早熟有什么危害

中枢性性早熟对人体的影响主要表现为:(1)由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骼提前愈合,影响患儿的终身高;(2)由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。

三、引起中枢性性早熟的原因是什么

(1)特发性性早熟:病因不明,可能与某些因素影响中枢神经内分泌功能而导致青春发育启动的控制功能紊乱有关。约占女孩中枢性性早熟的80%-90%。

(2)中枢神经系统器质性病变:错构瘤、神经母细胞瘤、松果体病等;中枢神经系统感染或损伤,如脑脓肿、颅脑放射治疗、头颅炎症、颅脑外伤及手术等。先天畸形:脑积水、脑穿通畸形、视中隔发育不全等。男孩中枢性性早熟虽然仅占儿童性早熟的30%以下,但80%的男孩性早熟是由中枢神经系统病变引起的,其中以中枢神经系统的肿瘤,如错构瘤、松果体瘤等为最多见。

(3)外周性性性早熟转化而来

(4)其他,如原发性甲状腺功能减低症等

四、中枢性性早熟的临床诊断

根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为中枢性性早熟。中枢性性早熟诊断需符合以下标准:

(1)第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。

(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。

(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。

(4)性腺增大:盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4ml。

(5)HPGA功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。

五、中枢性性早熟的治疗

1.特发性性早熟的治疗目的:是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗性早熟,并取得较好临床效果。GnRHa的药物种类有曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林和组氨瑞林等几种药物,国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体-性腺轴,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。

2.GnRHa治疗指征:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高,骨龄身高<身高的2个标准差(-2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。

3.治疗量:国内推荐缓释剂首剂3.75 mg,此后剂量为80~100ug/(kg•4周),或采用通常剂量3.75 mg,每4周注射1次。

4.治疗监测:GnRHa治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等;每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平,以评估性腺轴抑制情况,但监测方法目前尚未形成共识。

5. 治疗有效的指标:生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;男孩睾丸容积减小或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于受抑制状态。在GnRHa治疗过程中,治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降,部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明,可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面,包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变。对预测成人身高严重受损者可考虑应用生长激素治疗,但需密切监测。

6. GnRHa停药时机:取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上;骨龄12~13岁(女孩12岁,男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望,停药指标,如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。GnRHa的治疗方案宜个体化,停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。

7.安全性监测:GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛,但通常短暂轻微,不影响治疗。10%~15%的患儿可出现局部反应,过敏反应非常罕见。

六、中枢性性早熟的监测项目

1、测量身高、体重;2、第二性征的发育;3、血常规、尿常规、大便常规、肝肾心功能、电解质、皮质醇、生殖激素及激发试验、CEA、AFP、肝炎系列、B超、微量元素、甲状腺功能、骨龄、脑垂体MRI等。

七、中枢性性早熟的鉴别诊断

中枢性性早熟应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。如先天性甲状腺功能减低症、中枢神经系统肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症、McCune—Albright综合征、单纯乳房早发育、Tunner综合征等等。

总之,CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行,其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗,GnRHa治疗CPP应严格掌握指征,采用个体化治疗方案,并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测,确保用药的有效性与安全性。